国产创新药在海外市场又迎来商业化的新突破。
10月初，百济神州最核心的抗癌产品——PD-1（替雷利珠单抗）在美国正式商业化上市，用于治疗既往接受过系统化疗后的一些成人癌症患者。
该药在今年3月获得美国FDA（食品药品监督管理局）批准，百济神州花了半年时间，在美国自建了商业化团队。
这是它进军美国市场的第二款药，更早进入的另一款肿瘤药——泽布替尼，已经进入了“十亿美元分子”行列，这也创造了国内创新药的历史。《中国企业家》了解到，同属肿瘤赛道，PD-1设置了单独的商业化团队，一般情况下会跟泽布替尼分开管理。
目前看来，它会率先发起“价格战”。该公司明确表示，特意将此药在美国的定价相较于其他已获批的产品低10%，以提高市场的可及性。
它瞄准的正是全球“药王”——“K药（药品名为Keytruda）”。这个默沙东的明星PD-1产品在去年以全球250.11亿美元的销售额登顶，同类型产品排在第二的是百时美施贵宝的“O药（药品名为Opdivo）”，去年也卖出了90亿美元。
目前，每三周给药一次（200mg）的“K药”费用超过1万美元，而百济神州的PD-1在国内极度“内卷”之后，定价已经从上市之初的上万元/100mg调整至1253.53元/支。因此，美国市场对于百济神州过于诱人，即便打九折，定价也是国内的25倍，有足够的利润空间支撑一个激进的销售策略。
当然，在美国卖药是件复杂的事。还没有中国公司把PD-1的路径走通。去年10月，君实生物的PD-1成为首个通过FDA审批的国内产品，但它没有配置销售团队。该产品今年上半年在美国的销售额仅为580万美元，根本无法出现在市场份额饼图中。
虽然百济神州是少数几家拥有美国市场经验的国内创新药公司，但上市之后的“低调”，也能从侧面反映出这家公司的部分心态。
不过，百济神州必须把PD-1在美国卖好，这甚至带着整个行业的“期望”。作为肿瘤免疫治疗领域的里程碑式产品，PD-1过于重要了。在过去一段时间内，这是国内创新药企业的标配产品管线，毫不夸张地讲，很多企业靠着这个管线完成了上市，也把大部分融到的钱都投到了这里。
但自2018年获批首个产品后，因竞争不断降价，PD-1在国内已经内卷到了“地板价”。“PD-1出海”是公认的核心解法，如果连百济神州这样的一线厂商都无法走通，那很多中小型公司将不得不重新设计自己的商业路径。
又一张牌
百济神州在PD-1上的第一个目标肯定是“复制”泽布替尼的成绩。
2023年，这款药全球销售额达到13亿美元，已经成了百济神州的业绩支撑点。根据2024年半年度报告，它在上半年实现营业收入119.96亿元，同比增长65.44%。其中，泽布替尼贡献了三分之二的营收，而且122%的增幅也拉高了整个公司的业绩增长。
泽布替尼给百济神州打开了一扇门。过去近五年半，百济神州的研发费用支出超过500亿元，资本市场上动作不断，深受股民质疑。尤其是备受瞩目的PD-1直到今年上半年，营收也仅为21.91亿元，到底谁能撑起这个“巨无霸”的业绩？
上半年，泽布替尼在国内的营收不到9亿元，增长幅度只有30%，但来自美国市场的收入近60亿元，来自欧洲市场的收入超过10亿元，同比增长率分别超过130%和230%。更关键的是，泽布替尼在美国的价格是中国医保价的10倍左右。
这款药相当于百济神州出海战略的第一颗“子弹”。泽布替尼相继于2019年11月和2020年6月在美国和中国获批上市，2021年，百济神州开始频繁提及“国际化”。百济神州总裁吴晓滨当时称，未来在全球市场将采用“两翼齐飞”的策略，一方面走向发达国家，另一方面走向以“一带一路”为代表的新兴市场国家。
从某种层面上讲，泽布替尼是非常适合美国市场的品种。在吴晓滨看来，泽布替尼所对应的血液瘤病人，无论在国内还是国外都很集中。在美国市场一开始布局三百人的团队，就足以把所有血液科的重点医生和临床中心覆盖了，“所以我们就选择了自己做。”
除了销售规模之外，泽布替尼对美国市场的全方位影响开始体现出来。2023年6月，跨国药企艾伯维指控泽布替尼侵犯了伊布替尼（全球首款同类型药）的专利，目前该专利的有效性仍悬而未决。另外，仿制药巨头山德士和MSN Pharmaceuticals在美国递交申请，希望销售泽布替尼的仿制药，百济神州在今年3月向两家药企提起了专利侵权诉讼。
但PD-1在美国市场上要复杂得多。
它针对的是实体瘤，对应的市场比泽布替尼要庞大不少，“瘤种也非常广，肺、食管、腹瘤、肠胃道都有可能对应潜在的适应症，这个时候要实现全面覆盖，就必须建一个很大的队伍。”吴晓滨说。
所以，同样是2021年，百济神州在泽布替尼上坚决出海，但在PD-1上选择与国际巨头诺华合作。当年1月，百济神州与诺华就替雷利珠单抗在全球多个国家的开发、生产与商业化达成了合作与授权协议，总交易金额达22亿美元，也创下了当时国内单个药品授权交易金额最高纪录。
此后，百济神州并没有“躺平”，依然在推动PD-1的全球化研发。刚完成交易，就在9月向美国FDA递交了PD-1针对某些适应症的上市申请。在多种原因下，现场核查工作时间延后了一年。而刚完成现场核查，2023年9月，百济神州突然发布公告称终止与诺华的海外授权交易。
在当日的媒体沟通会上，百济神州高级副总裁、全球研发负责人汪来直接称，在商业化方面完全有信心，即使没有诺华的帮助，也能在全球把PD-1做好。
百济神州并没有透露过多“撕毁”交易的原因。但在行业看来，百济神州内部的共识是一定要打好PD-1“这一仗”，以实现从“biotech（生物科技公司，一般偏于研发，不涉及销售）”到“biopharma（生物制药公司，覆盖所有环节）”的跳跃。
“对于本土创新药企来说，未来的舞台一定是在全球。虽然现在很多新创立的biotech公司还主要依托于国内市场，但要想真正成长为biopharma，站上全球的舞台与跨国药企同台竞技，则必须构建起从研发、生产到商业化的全产业价值链体系，在某一特定领域建立起自己的核心竞争力。”吴晓滨说。
一年之后，PD-1在美国完成落地。
PD-1的出路
在国际化大门没打开之前，百济神州其实已显“疲态”。
自2022年创新药收入超过恒瑞医药后，百济神州成了强有力的“创新药一哥”候选人。不过，一直未能实现盈利，使得它独有的“高举高打”策略迟迟无法在市场上兑现。
直到今年上半年，百济神州的亏损额还是超过28亿元，虽然比去年同期52.19亿元的亏损额收窄不少。
百济神州在研发上从不“吝啬”，这也是亏损的核心原因。作为一家创新药企，它不仅敢于在全球铺下庞大的临床开发管线，而且还在中国和美国自建商业化团队。对资金的需求一直迫切，在国内创新药融资通道收紧的情况下，这种策略被认为经营风险很大。
但百济神州“不得不”这样，尤其是在PD-1上。在上市头两年就突破了10亿元关口之后，此后几年的变化都不大，百济神州在这款“抗癌神药”上并没有拿到理想的结果。
早在2012年，百时美施贵宝公布了“O药”在肺癌治疗领域的一期临床试验结果，整个制药业沸腾，也带来了研发热潮。《华尔街日报》大胆预测：PD-1在全球的潜在市场规模达到每年350亿美元。
进展非常快，从公布临床数据，至2014年“O药”的一些适应症在日本和美国获批上市，只有短短2年时间，这给许多药企打了一剂强心针。
彼时，国内外都相信，PD-1极有可能是一款“百亿美元分子”。国内创新药企业也自认为有了第一次与国际巨头同台竞争的机会，于是，PD-1一度成为“兵家必争之地”。
浪潮之下，国产PD-1相继获批，君实生物、信达生物、恒瑞医药、百济神州形成了“第一阵营”，也让公司估值翻番，甚至创下“一款上市不久的PD-1撑起了千亿市值”的资本神话。
不过，内卷也悄然而至。有业内人士曾形容，“大药企几乎人手一个PD-1管线，几乎所有瘤种都在铺天盖地推进临床”。CPE源峰资本执行董事曹霞曾回忆，“在2015年FDA批准O药之后才开始立项推进的那一批国产PD-1，迅速陷入‘百团大战’局面。”
以国家药监局药品审评中心的官方统计数字来看，2020年批准的700多项抗肿瘤药物临床试验申请项目覆盖150个靶点，其中PD-1就达到133项。
行业共识是，大批Biotech公司被“绑架”进来，不得不做，但做了可能白做。竞争白热化的直接结果是，治疗费用从60万元/年降到了几万元/年。民生证券研报数据显示，2019~2021年，样本医院的PD-1总销售额复合年增长率超过100%，到了2022年，这一数字极速下坠到7%。
2023年6月，第一款被国家药监局拒绝批准上市的PD-1产品出现了。港股上市药企嘉和生物发布公告称，PD-1产品“杰诺单抗”针对某些适应症的新药上市申请未获批准。
所以，从诺华手里收回授权更像是“破釜沉舟”。至少在百济神州内部，团队不想“等死”，还是要赌一把大的。
去年9月，当PD-1的一些适应症获得欧盟委员会（EC）的上市批准后，吴晓斌格外兴奋，“大家摩拳擦掌，劲有地方使了。”在他看来，全球整个PD-1的市场规模大约是500亿美元，一个百分点就是5亿美元，这个市场容量对于百济神州来说，机遇非常大。”
而且他觉得国际化对于百济神州来说，是“量的扩大，而不是完全新建一个团队”。泽布替尼在前，百济神州在主要的国家都已经有了销售团队，“虽然是血液肿瘤科的，但所有的基础设施都有了，也没有障碍，包括市场准入、政府事务、医保、商业保险的队伍都有了”。
进入美国有多难
在从业者看来，“复制”一次依然很难。如果百济神州能在美国市场把PD-1也变成“十亿美元分子”，那么这条路才算是真正通了。
对于绝大多数中国创新药公司来说，出海就意味着“卖掉”海外权益，这被行业称为“借船出海”。选择在当地自建团队的公司，寥寥无几。
这就包括在PD-1上拿到首个FDA上市批准的君实生物。它在美国的定价超国内30倍，振奋了整个行业：美国销售价格为每瓶8892.03美元，同规格产品的医保价格为1912.96元。但在2021年，君实生物就把这款药在美国和加拿大市场的一些权益授予了海外合作方Coherus，除了首付款之外，对应了一些销售分成。所以，PD-1能体现出来的海外收入只有百万美元级别。
这也是无奈之举，建立海外商业化体系难度极高，尤其是美国市场。西南证券研报指出，美国的药价政策为自由定价，医疗保障体系以商业医疗保险为主、公共医疗保险为辅。药品福利管理机构（PBMs）这类第三方公司才是药品价格谈判的主要角色，60%医疗保险机构将药品目录管理及其他药品服务项目委托给PBMs，PBMs与药企进行价格谈判。
在市场自由定价机制下，美国培育出了商业价值最高、难度也最高的创新药市场。不仅对临床验证体系要求极为严苛，各大跨国药企和PBMs等中间渠道也建立了深厚的联系。
吴晓滨在提及中美医药推广差异时，曾提到：“美国和中国不太一样的地方是，美国大的医疗集团比较多，和它签了合同以后，就能够保证大量用药。所以一般来讲，推广队伍里面有相当一部分人是搞准入的，就是要和各个大集团、企业去谈。”对于一个新进入的中国公司，且产品种类并不多，难度可想而知。
而且，中国创新药行业到了一个重要节点。逐渐积累的技术优势，吸引了大量跨国药企来国内“扫货”，中国成为了全球市场一个重要的创新源头。这也使得很多资金不足的创新药企选择更专注研发，依靠过硬的临床数据将产品授权给跨国药企。此路径既不需要有太多的成本负担，也能快速回收资金继续发展。
回顾近两年表现优异的药企，百利天恒、传奇生物、科伦博泰、康方生物等，无不如此。
海通证券研报指出，自2020年起，中国创新药加速授权海外，借助跨国企业的渠道拓展产品市场空间。交易价格与全球市场规模、产品效果及竞争格局密切相关，多款中国创新药的海外总交易金额已超过10亿美元。
对比海外授权，百济神州的路径更像是“豪赌”。在很多业内人士看来，泽布替尼的成功有其特殊性，因为它是全球首个且唯一一个“头对头”击败全球首款同类药伊布替尼的产品，但百济神州的PD-1产品并没有类似的技术优势。
而且，如果还需要对应一个更庞大的商业化团队，对资金的要求更高。据《医药经济报》报道，恒瑞医药在包括仿制药的开发生产销售、新药研发项目的海外独立运作上，此前也采取过类似模式，但最近几年，也更多选择了“借船”和联手出海。
“我相信，如果我们的药有这么好的数据，各个大的医疗集团、企业都会把我们的药物放到他们的保单里。这样的话，对于一线代表的推广，就会大大减轻很多说明上的压力，这是比较大的区别。”吴晓滨说。
当然，基于药效的策略在泽布替尼上成功了，PD-1可以吗？
